科学家首次成功阻止了杜氏肌营养不良症的进展

  根据8月30日发表在杂志上的一项研究,来自美国西南大学的科学家首次利用CRISPR-Cas9基因编辑技术,成功地提高了4只患有杜氏肌营养不良症(DMD)的狗的肌肉蛋白水平。这一研究进展有望加速类似的临床试验,以治疗这种致命的肌肉萎缩疾病。

  科学家首次成功阻止了杜氏肌营养不良症的进展

  DMD是一种主要发生在男孩中的罕见遗传疾病,约每3500-5000名男孩中就有一人患DMD,通常患者的肌肉从儿童时期就开始逐渐衰弱,往往青少年时期就不得不坐在轮椅上甚至戴上呼吸器,但最终仍会因为心脏或膈肌的衰竭而在30岁左右时就过早死亡。

  DMD由基因突变导致患者的肌肉细胞很少或几乎无法产生抗肌萎缩蛋白(dystrophin,Dys)引起,而Dys可以帮助肌肉吸收冲击并保护它们免受损害,对肌肉的正常功能发挥至关重要。尽管科学家早在几十年前就已经知道了DMD的发病原因,但一直没有研发出有效的治疗方法。如果使用CRISPR-Cas9这一方法在人类试验中证明有效,或许能从根本上改变DMD患者的疾病情况。

  西南大学的研究团队对DMD幼犬的肌肉细胞进行了基因编辑,以消除蛋白质产生的关键障碍--在狗和人类患者身上都存在的一小段蛋白质编码DNA。为了将这种基因编辑技术植入狗的肌肉中,西南大学分子生物学家、研究资深作者Eric Olson博士及其同事将一种无害的病毒--腺相关病毒(AAV)设计为载体,并剥离出部分病毒自身的DNA,为基因编辑组分腾出空间。一些病毒携带Cas9分子“剪刀”,用来切断阻碍肌肉细胞中Dys产生的DNA序列,另外一些病毒则携带引导分子以帮助Cas9确定出所需切割的位点。

  在干预后的大约两个月内,狗全身的肌肉组织中产生了更多的Dys,根据肌肉类型和剂量的不同,与骨骼相连的肌肉中Dys水平上升至正常水平的3%至90%,在治疗的关键目标--心肌中,其水平上升至92%,而在隔膜中这一水平也上升至58%,而通常在DMD人群中,Dys几乎是不存在的。这项研究证明CRISPR可用于在实验室中治疗啮齿类动物和人体细胞中的DMD,这是首次在大型哺乳动物中获得成功。

  在这项研究中,该团队专注于测量蛋白质水平的恢复, 还没有探究这种干预对狗的行为和日常生活的影响。研究人员表示目前还没有发现基因组的其他区域出现任何意外变化(基因编辑技术通常让人担忧的问题),不过也没有证据表明这项技术让会使狗生病。

  CRISPR基因编辑一次输注能在DMD患者中持续多长时间尚不清楚,Olson和他的同事们希望这种干预措施可以只需要一次就足够耐用,但他们还需要更进一步的研究来获得更清晰的思路。 西北大学遗传医学中心遗传学心脏病学专家Elizabeth McNally表示,如果一段时间内需要进行多次的治疗,患者可能无法使用同一种病毒载体。 “人体可能会产生相应的中和抗体,因此关于采用病毒传递还有许多问题需要研究。”

  目前唯一批准用于美国市场的DMD治疗方法--一种需要持续输注的药物,Exondys51(eteplirsen)——可以帮助Dys水平适度上升,于2016年9月获批,不过该药的疗效较为模糊,并且遭到了FDA专家委员会的明确拒绝,但最终却出乎意料地获得了FDA批准。这种方法与Olson的不同之处在于,它作用于RNA而不能改变异常的DNA序列,因此需要不断重新引入以确保健康的Dys的产生。该疗法的生产公司--Sarepta Therapeutics尚未对这项新研究发表观点。

  DMD研究员、哈佛大学干细胞生物学和再生医学教授Amy Wagers(没有参与两种疗法的研究)表示,这两种治疗方法都有潜力用于促进Dys的分泌。“研究在大型哺乳动物中获得成功是非常令人兴奋的,但作者也非常恰当地指出了,这是对少数动物进行的一项初步研究,随访时间尚短。”

  该研究第一作者、Olson实验室分子生物学助理讲师Leonela Amoasii博士说道,“在临床应用之前,我们还有很多工作要做。”该实验室下一步计划进行更长期的研究,以衡量Dys水平是否能保持稳定,并确保基因编辑不会产生副作用。

 

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发布日期:2019年03月03日  所属分类:医疗电子